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蕭乃彰博士／美國波士頓大學醫學院 M.D., Ph.D.、再生緣生物科技獨立董事

癌症位居國人十大死因之首多年，儼然成為國人健康最大的威脅。其中，被稱為「癌症之王」的胰臟癌 (pancreatic cancer)，惡性度極高，最常見的類型胰臟腺癌(pancreatic adenocarcinoma)，5年存活率可能不到1成；日本癌症治療權威醫院－綜合南東北病院 (South Tohoku Hospital Group) 日前發表治療研究顯示，透過「NK細胞治療」合併癌症常規治療之胰臟癌患者，有機會多一倍的存活期。擁有超過20年豐富的幹細胞處理經驗的再生緣生物科技，已將此治療技術移轉入台灣，與醫療機構合作，通過衛福部「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法修正草案」（以下稱特管辦法）核准，讓國內癌症患者也能接受日本癌症專科醫院高規格的細胞治療技術，帶來新治療契機。

引進日本高規格技術，邁向細胞治療新世代

為求更加精準地治療癌症患者，癌症療法經過不斷研發與創新，其中自然殺手細胞 (Natural killer cell，NK cell) 治療技術近年來備受矚目。日本免疫細胞治療權威，南東北病院副院長－照沼裕博士，已於日本累積超過1萬6千名實際醫療案例，包含胰臟癌、頭頸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌等各項實體癌的應用。

照沼裕博士近期發表的臨床實證中，第四期肺腺癌患者在接受NK細胞回輸治療、搭配標準治療與低劑量化療後，其中位數存活期為34個月，是一般標準治療患者10個月中位數存活期的2倍以上；而63位預估化療存活期6個月的晚期惡性胰臟癌病患，其中41例存活期延長至13個月。綜合實體的療效顯示治療6個月的疾病控制率可達到52%，原本被嚴峻的病情在輔以免疫細胞療法後，確實發揮了明顯的成效。

相較於目前國內通過的癌症細胞治療項目，絕大多數是樹突細胞(Dendritic cells，DCs) 與細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells，CIK)，前者是功能強的抗原呈現細胞(Antigen presenting cell，APC)，可以活化T細胞的反應進而抑制腫瘤的成長，但仍需要開發出更具效益和效率的技術，用來將抗原標靶到不同的樹突細胞亞群，並同時用佐劑來激活細胞以誘導免疫能力，而且樹突細胞能辨識被分解後的抗原，但仍無法自行追蹤突變的腫瘤新生抗原；後者是毒殺型T細胞與NK細胞的適應免疫細胞混合體，夠特異地識別腫瘤細胞和受病毒感染的細胞，但需透過免疫活化的機制作用才能較為顯著，而且在臨床實驗中對CIK細胞是否能突破癌症的免疫抑制仍需進一步的研究。

至於將樹突細胞DC與 CIK細胞透過體外共同培養的技術結合，DC-CIK，則在臨床研究中發現有較高的副作用。而再生緣生物科技引進的NK細胞治療技術，並不須透過抗原呈現細胞的標示與學習，就能自行辨識癌細胞，並進行破壞；作用與反應更快、不易對自身產生排斥性，是具有廣泛性與安全性的抗癌免疫細胞。而NK細胞在人體內就是扮演常駐型免疫防禦角色，其非專一性攻擊的特色，讓即使癌細胞產生了變異，NK細胞也能偵測到細胞變異而進行攻擊。

照沼裕博士所授權的專利技術是抽取全血後進行細胞分離，培養患者體內的NK細胞並將抗癌效果好的細胞株放大並回輸人體進行治療。根據日本埼玉縣癌症中心共3,625人長達11年的研究結果發現，NK細胞活性越低，癌症發生率越高，主要的原因是NK 細胞中的CD56 bright亞群的數量少 (CD56 bright的細胞毒殺能力較弱，但卻能夠分泌種類及數量皆相當豐富的細胞激素)，而當人體內的CD56 bright NK細胞數量佔比較少時，來自淋巴細胞的干擾素IFN-γ的分泌會隨之降低 (INF，interferon,干擾素是一種具有宿主特性的細胞激素與醣蛋白)，讓免疫細胞在對抗癌細胞的辨識力及殺傷力降低，進而無法啟動免疫系統中的T細胞及B細胞的反應。

而透過分離患者NK細胞的免疫細胞療法，將體外增生、擴增後讓NK細胞數量增加，並活化患者早期分化階段的CD56 bright NK細胞，回輸患者後讓其免疫細胞增殖能力變強，藉此活化攻擊癌細胞的免疫系統，並可轉化為毒殺型NK細胞、調節T細胞、以及樹突細胞，使免疫調節以及攻擊癌細胞能力同時提升，同時與現行標準治療合併，以達到相輔相成的綜合治療效果。此項技術在台的落地，是台灣再生醫學領域新里程碑，有望突破現行癌症療法的侷限，全面改善病患的生活品質。

精準醫療再強化，將突破癌症治療瓶頸

當今蓬勃發展的細胞療法中，NK細胞治療技術是核心重點之一。照沼裕博士說明，根據埼玉縣癌症中心共3,625人長達11年的研究結果發現，NK細胞活性越低，癌症發生率越高；而免疫細胞療法是透過分離患者的NK細胞，於體外增生、活化後再回輸患者體內，擴增後的NK細胞數量增加、毒殺癌細胞的能力也增強，可藉此活化攻擊癌細胞的免疫系統，並能與現行標準治療合併，達到相輔相成的綜合治療效果。

為使國內癌症患者也能接受日本高規格的NK細胞治療技術，再生緣生物科技取得日本照沼裕博士的專利治療技術，並與彰化基督教醫院攜手，通過衛福部《特管辦法》核准「血液惡性腫瘤或1至3期實體癌，且經標準治療無效者；或是第4期實體癌患」者，經由專業醫師評估確認後，便能進行此項NK細胞回輸治療；而雙和醫院、振興醫院等醫療院所，也相繼加入此項與國際接軌的醫療技術合作計劃，以期提高癌症病患的治療效率，給予病患新穎的治療選擇。

再生緣生物科技也將持續投入研發從臍帶血萃取NK細胞的技術，因為很多國際上的研究顯示，包括西班牙的Biocruces Bizkaia Health Research Institute的研究團隊在Nature期刊上指出，臍帶血萃取的NK細胞是對抗血癌CAR-T免疫療法非常好的來源 (CAR-T，Chimeric antigen receptor T-cell therapy，嵌合抗原受體T細胞療法)；而美國的University of Texas MD Anderson Cancer Center的研究團隊在Oncotarget期刊上指出，臍帶血的NK細胞在異體造血幹細胞移植 (Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT) 的治療中，較不易引發移植物抗宿主疾病 (Graft-versus-host disease，GvHD，指的是移植物中的免疫細胞攻擊受贈者的組織和器官，導致像皮膚斑疹、肝腎功能受損、全血球減少、消化系統異常等全身性的症狀)。

因此再生緣生物科技與日本照沼裕博士合作的客製化免疫細胞治療，輔以較低劑量的緩和性化療，能用更貼近患者自身狀況的方式，達到提高生活品質和延長生命的目的，預期將為全國免疫細胞治療版圖再添新篇章。而未來若能在早期介入免疫細胞療法，依據個別狀況採取結合標準治療和標靶精準治療等，對於癌症患者將會是更大的福祉。

照片來源：Unsplash示意圖

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