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【名家論壇】蕭乃彰 / 阻斷新冠病毒感染路徑: 認識中研院最新研發ACE2-Fc誘餌抗體
【名家論壇】蕭乃彰 / 阻斷新冠病毒感染路徑: 認識中研院最新研發ACE2-Fc誘餌抗體

蕭乃彰博士/蕭中正醫療體系營運長、美國波士頓大學M.D., Ph.D.、再生緣生物科技獨立董事
廖可熏博士/國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士、再生緣生物科技研發部專案經理

新冠肺炎疫情持續嚴峻,雖然疫苗已經問世,目前全世界也已有超過6,000萬人接受了疫苗接種,但各國政府和公共衛生機構仍持續觀察,密切注意是否有新變異病毒株出現,並評估現有治療方法和疫苗是否有效。在台灣,中央研究院團隊持續研究疫苗在預防與治療控制病毒的方法,並進行了一項誘餌抗體(ACE2-Fc融合蛋白抗體)的研究,模擬人體細胞表面蛋白質,提前與病毒結合,阻斷感染,讓病毒無法入侵,而細胞研究顯示可有效抑制新冠病毒成功率達9成以上。中研院此項研究發現,誘餌抗體可有效抑制六種新冠肺炎臨床菌株的病毒複製,包括席捲全球傳染性強的D614G病毒。研究成果已經在2020年11月30日發表於分子醫學期刊 (EMBO Molecular Medicine),未來經動物實驗與臨床實驗後,可望成為新冠肺炎治療的新曙光。

誘餌抗體,阻斷新冠病毒感染路徑

新冠病毒感染人體的過程,是病毒的棘蛋白 (spike protein)結合人體細胞表面的蛋白質ACE2受體,使病毒侵入細胞產生致病力。因此ACE2被視為病毒進入人體的大門。

中研院團隊研發出可模仿人體ACE2的「誘餌抗體ACE2-Fc」,可與新冠病毒棘蛋白進行結合,讓棘蛋白不會結合人體真正的ACE2,達到阻止病毒入侵人體細胞的作用。

ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2,血管收縮素轉化酶2)是一種附著在人體多數器官和組織的細胞膜上的酶,可穩定血管、控制血管收縮與抗發炎功能。研究發現ACE2也是新冠病毒的受體,當病毒上的棘蛋白結合ACE2受體後,就能進到細胞內大量增生,導致感染,同時還會抑制ACE2原本穩定血管收縮與抗發炎功能,甚至引發身體多處的細胞破壞及發炎反應。

抗體結構可激活NK細胞活性

誘餌抗體可能成為新冠肺炎療法的另一個原因,是其抗體結構可激活NK細胞 (Natural killer cell, 自然殺手細胞)之活性。研究發現,誘餌抗體「ACE2-Fc」的前端是ACE2受體,後端Fc結構區是免疫球蛋白抗體恆定區,當前端與新冠病毒結合時,後端會誘發人體免疫反應,清除感染細胞。

抗體依賴性細胞毒性作用 (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)

ACE2-Fc誘餌抗體結構中的Fc結構區,具有觸發「抗體依賴性細胞毒性」作用。「抗體依賴性細胞毒性作用」是一種細胞介導的免疫防禦機制,原理是當靶細胞膜表面的抗原結合了特異性的抗體,進而激活免疫系統的效應細胞 (如NK細胞,巨噬細胞,和嗜酸性粒細胞)來裂解靶細胞。所以當病毒與ACE2-Fc結合後,Fc結構區會與NK細胞上的CD16作用,觸發NK細胞針對受感染病毒釋出特定毒殺因子,包括穿孔素和顆粒酶,進而引發感染細胞的凋亡。此作用對於新冠病毒、HIV感染、或癌細胞的清除是非常的重要。

補體依賴性細胞毒性作用 (Complement dependent cytotoxicity,CDC)

Fc結構區同時具有「補體依賴性細胞毒性」作用。補體系統是人體先天免疫的一部份,透過酵素在病菌或受感染細胞等特定微生物上形成「膜攻擊複合物 (Membrane attack complex,MAC)」,使病菌破裂而死亡。Fc結構區會與補體系統的蛋白受體作用,產生膜攻擊複合物,使受感染細胞破裂溶解,以達到清除作用。

對於使用抗體作為免疫治療,「抗體依賴性細胞毒性」及「補體依賴性細胞毒性」作用都是期望產生的效應。若以外來抗體強化免疫反應,有可能導致免疫失衡,引發細胞激素風暴。因此若能誘發身體自行活化免疫細胞,如NK細胞、DC細胞 (Dendritic cell,樹突細胞),可避免短時間產生大量免疫反應的免疫失衡風險。

目前中研院研發的ACE2-Fc誘餌抗體,尾端Fc區是由兩個相同的蛋白片段組成,對於每個物種而言都是相同的,稱為免疫球蛋白抗體恆定區。恆定區的優勢可使抗體不易被人體代謝分解,具有更高存活時間與穩定性,可促進NK細胞活化,期望未來可成為阻斷全球新冠肺炎疫情蔓延的轉機。

照片來源:資料照片

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